Pengantar:
The New Yorker menurunkan sebuah tulisan panjang tentang virus, dan terutama virus yang tengah hits saat ini: Virus Corona. Jernih.co turut memuat ulang tulisan bernas yang barangkali terlalu panjang bagi pembaca Indonesia tersebut. Untuk itu, tulisan kami bagi dalam empat tulisan pendek yang ditulis bersambung.—
Seiring bertambahnya usia, sistem kekebalan kita menegang. “Jika saya harus menanggapi penghinaan — bakteri, virus, trauma, lesi — responsnya lebih lambat dan kurang kuat,” kata Luigi Ferrucci, yang mempelajari proses penuaan dan sistem kekebalan di National Institute on Aging.
JERNIH–Pada hari-hari awal infeksi virus korona, dorongan interferon dapat membantu sistem kekebalan bawaan Anda menahan virus. Namun, belakangan, itu mungkin berbahaya; pada saat itu, sistem kekebalan adaptif Anda mungkin sudah tidak terkendali, dan Anda mungkin memerlukan imunosupresan, seperti steroid deksametason.
(Bulan lalu, Presiden Trump menerima deksametason sebagai bagian dari pengobatannya untuk COVID-19; dia juga diberi obat yang mengandung antibodi buatan laboratorium yang mampu melawan virus bersama, atau di depan, respons adaptif tubuhnya sendiri.)
Gen untuk TLR7 ada pada kromosom X terkait seks. Itu bisa menjadi sebagian penjelasan mengapa pria lebih sering menderita Covid-19 daripada wanita. Tetapi defisiensi TLR7 kemungkinan jarang terjadi — jauh lebih jarang daripada kejadian covid-19 yang parah di antara orang muda. Hampir pasti ada faktor genetik atau lingkungan lain yang melemahkan respons interferon. Pada pertengahan September, penelitian yang diterbitkan di Science menunjukkan bahwa beberapa pasien covid-19 dengan hasil buruk memiliki “autoantibodi” yang menyerang interferon mereka sendiri; Artikel lain yang diterbitkan dalam edisi yang sama menguraikan cacat genetik yang terkait dengan TLR3, yang juga terlibat dalam respons interferon. (Sebanyak empat belas persen dari kasus COVID-19 yang parah mungkin disebabkan oleh salah satu dari dua kondisi ini.)
Semakin banyak peneliti mempelajari tanggapan kekebalan kita terhadap virus, semakin kompleks yang mereka temukan. Menurut beberapa teori, bagaimana keadaan Anda dapat bergantung pada berapa banyak partikel virus yang Anda hirup, dan pada apakah mereka mencapai paru-paru Anda saat Anda menghirupnya. Jika Anda baru-baru ini menderita flu, ada kemungkinan bahwa sel T Anda mengembangkannya untuk melawan sebagian yang bisa masuk ke dalam virus corona. Kadar vitamin D mungkin penting, karena Vitamin D dapat membantu mengendalikan peradangan. Autoantibodi yang berbahaya mungkin bertanggung jawab atas gejala persisten yang diderita oleh “long-haulers” covid-19. Semua ini masih dieksplorasi.
Sistem kekebalan menggunakan umpan balik untuk tetap seimbang, seperti pesenam di atas balok. Jika angin sepoi-sepoi bertiup, pesenam mungkin akan sedikit bergoyang; merasakan ini, dia akan memindahkan berat badannya untuk kembali ke pusat. Tapi, dengan dorongan yang cukup kuat, dia cenderung melampaui batas dengan reaksinya dan, dari sisi lain, melampaui batas lagi sampai dia jatuh. Banyak faktor yang menyebabkan slip — fleksor pinggul yang kencang, betis yang tegang, kelembapan di udara — masing-masing memperbesar kekuatan dorongan.
Pesenam yang lebih tua cenderung kurang gesit. Hal yang sama berlaku untuk sistem kekebalan, itulah sebabnya COVID-19 mempengaruhi orang tua secara tidak proporsional. Angka kematian kasus yang sudah tinggi untuk usia enam puluh lima hingga tujuh puluh empat tahun, lebih dari tiga kali lipat pada orang berusia tujuh puluh lima tahun ke atas.
Distribusi usia ini unik untuk virus corona. Anak-anak lebih rentan terhadap flu musiman; anak-anak dan orang dewasa muda yang terkena flu babi pada tahun 2009 paling banyak dirawat di rumah sakit, sementara pandemi flu tahun 1918 paling banyak menyerang orang dewasa berusia dua puluhan dan tiga puluhan. (Mungkin sistem kekebalan mereka bereaksi berlebihan, atau orang yang lebih tua telah memperoleh kekebalan terhadap jenis yang sama.)
“Perbedaan risiko dan profil, tua dan muda — saya rasa tidak ada orang yang pernah melihat agen penular berperilaku seperti ini sebelumnya,” Richard Hodes, direktur Institut Nasional tentang Penuaan, bagian dari Institut Kesehatan Nasional, kata, tentang virus corona.
Ketidakseimbangan virus berarti bahwa vaksin mungkin tidak efektif pada pasien yang lebih tua, bahkan dengan dosis dua kali lipat, atau setelah inokulasi berulang. Keindahan dari sebuah vaksin adalah ia membebaskan kita dari tugas untuk memahami virus sepenuhnya; paket antigennya cukup menekan tombol On dari mesin yang hebat. Membantu orang lanjut usia mungkin memerlukan pendekatan yang lebih tepat, disesuaikan dengan cara khusus virus ini menggoyahkan sistem kekebalan. Apa yang telah kita pelajari sejauh ini menunjukkan bahwa bukan hanya menjadi tua membuat Anda lemah, dan covid-19 memangsa kelemahan ini; mekanisme kerja penyakit ini sebenarnya diperkuat dalam tubuh yang menua.
Untuk alasan ini, sekitar sebulan setelah memulai penyelidikan virus corona, para peneliti di lab tenOever beralih dari musang menjadi hamster. Sistem kekebalan musang sangat responsif, dan hewan menjadi lebih baik terlalu cepat. “Mereka lebih terlihat seperti anak-anak,” kata tenOever. Sebaliknya, beberapa hamster, ketika terinfeksi virus, “sebenarnya mengalami gangguan pernapasan. Kami melihat lebih banyak infiltrasi di paru-paru mereka. “Pada hamster yang lebih tua, seperti pada orang yang lebih tua, kekebalan bawaan lebih kecil kemungkinannya untuk menahan virus dan kekebalan adaptif lebih lambat untuk dihidupkan dan dimatikan. Hamster akhirnya menjadi sangat tidak teratur.
“Perbedaan antara kedua hasil ini benar-benar turun, seiring bertambahnya usia—” TenOever berhenti. “Menjadi tua itu menyebalkan. Semuanya rusak, bahkan pada level yang paling sederhana. ”
Seiring bertambahnya usia, sistem kekebalan kita menegang. “Jika saya harus menanggapi penghinaan — bakteri, virus, trauma, lesi — responsnya lebih lambat dan kurang kuat,” kata Luigi Ferrucci, yang mempelajari proses penuaan dan sistem kekebalan di National Institute on Aging. Namun, pada saat yang sama, sistem menjadi aktif secara kronis. Sitokin bersirkulasi pada tingkat yang konstan dan tinggi di dalam darah, seolah-olah tubuh selalu merespons beberapa serangan. Ini benar tidak peduli kesehatan seseorang.
“Bahkan pada individu yang sangat sehat, sangat bergizi, tidak memiliki penyakit, dan mereka tidak mengonsumsi obat, ada beberapa penanda inflamasi yang konsentrasinya meningkat seiring bertambahnya usia,” kata Ferrucci. Bayangkan bilur yang muncul dengan satu gigitan, lalu bayangkan proses yang sama—bengkak, kemerahan, kaku, penumpukan nanah — perlahan-lahan merembes ke dalam tubuh. Tingkat peradangan Anda berkontribusi pada usia “biologis” Anda — yang tidak selalu sejalan dengan usia kronologis Anda — dan meningkatkan risiko terkena penyakit kardiovaskular, kanker, dan demensia; itu berkontribusi pada apa yang disebut ahli geriatri sebagai “kelemahan”.
Fenomena yang dikenal sebagai penuaan seluler ikut bertanggung jawab atas peningkatan peradangan tubuh dari waktu ke waktu. Saat sel menua dan membelah, kesalahan kecil muncul dalam DNA mereka. Kesalahan ini dapat menyebabkan kanker, di antara penyakit lainnya. Jadi sel mengawasi diri mereka sendiri. Ketika mereka mendeteksi kerusakan pada DNA mereka, mereka berhenti bereplikasi dan mulai mengeluarkan sitokin, seolah-olah meminta sistem kekebalan untuk memeriksa dan menghancurkannya. Akumulasi sel-sel tua dapat berkontribusi pada COVID-19 yang parah: menurut teori saat ini, Ferrucci mengatakan, mereka dapat “sangat memperluas badai sitokin,” di mana umpan balik yang tidak terkendali menyebabkan lonjakan peradangan yang tiba-tiba di seluruh tubuh.
Kekebalan adaptif juga menderita seiring bertambahnya usia, tetapi karena alasan yang berbeda. Timus itu sendiri berhenti berkembang. (Pada menu restoran, timus disebut roti manis. “Roti manis berasal dari anak sapi,” kata Hedrick kepada saya. “Jika Anda mencoba memanen timus dari banteng tua, Anda akan mendapatkan … apa-apa.”) Ketika Anda masih muda, dengan riwayat singkat terpapar patogen, timus Anda menghasilkan sel T baru dengan kecepatan tinggi. Tetapi seiring bertambahnya usia produksi melambat, dan sel-sel berdiferensiasi. Beberapa hidup tanpa batas waktu sebagai “sel T memori”, membawa serta catatan musuh mereka yang dikalahkan.”
Virus tertentu menggunakan lebih banyak memori sel-T daripada yang lain. Sekitar dua puluh persen repertoar sel-T orang dewasa yang lebih tua dikhususkan untuk memerangi satu virus: human cytomegalovirus (HCMV), jenis herpes yang biasanya tidak memiliki gejala. Sungguh ironis jika, dalam beberapa hal, HCMV membuat lebih sulit untuk bertahan hidup dari Covid-19.
Tidak seperti sars-CoV-2, yang menyebar tanpa bersembunyi dan menyebabkan kerusakan parah, HCMV adalah ahli penyamaran. Saat menginfeksi sel, virus mematikan sistem MHC sel tersebut. Tidak ada rakit seluler yang memberikan bukti infeksi ke permukaan. Tetap saja, ini tidak cukup untuk menghindari deteksi. Sistem kekebalan kita telah menemukan senjata, sel “pembunuh alami”, yang secara khusus mencari sel-sel yang tidak berfungsi sistem MHC. Maka HCMV berevolusi untuk membuat rakit MHC umpan, yang dirancang untuk menipu para pembunuh alami.
Sebagai parasit, HCMV hampir sempurna beradaptasi dengan inangnya; mampu menyebar tanpa menarik perhatian, ia tidak melakukan apa pun kecuali menghabiskan sumber daya. Timus adalah salah satu tempat di mana kepintaran itu meninggalkan jejaknya. Praktik sains adalah hal lain. Banyak alat pekerja keras yang digunakan oleh ahli biologi molekuler — termasuk enzim yang digunakan oleh tim tenOever untuk mengurutkan RNA, dan sistem pengeditan gen crispr, mungkin penemuan ilmiah paling penting di zaman kita — pernah menjadi senjata atau pertahanan dalam perlombaan senjata mikroba.
Di sanalah, pada wadah kehidupan dan kematian, inovasi biologis terjadi paling cepat, meninggalkan kita dengan teknologi untuk memasang jenis pertahanan baru.
Terakhir kali saya berbicara dengan tenOever, pada akhir Juli, timnya mulai mencari pengobatan. Di lab BSL-3, Møller menginfeksi hamster; rencananya adalah memberikan obat kandidat hewan, mengurutkan RNA mereka melalui seluruh proses infeksi dan pengobatan. Dengan memeriksa pola dalam data, tim dapat mengetahui obat mana yang lebih baik dalam membatalkan pemrograman ulang virus corona.
TenOever memanfaatkan cara praktis untuk memvisualisasikan apa yang terjadi di dalam sel. Dia dapat mengubah analisis genetik menjadi peta seperti bercak tinta, yang menunjukkan bagian mana dari genom yang diaktifkan setiap sel. “Anda bisa membangun lanskap, jika Anda mau,” kata tenOever. Jika virus corona menggeser lanskap ke timur laut, mereka akan mencari obat-obatan yang menariknya ke barat daya. Mereka menguji empat kandidat bagus seminggu seperti ini.
Itu adalah cara impresionistik untuk melihat sistem kekebalan. Tetapi sistem itu tidak dirancang untuk dapat dibaca; itu, tentu saja, tidak dirancang sama sekali.
Selama bertahun-tahun, Robert Jack, salah satu penulis “Evolutionary Concepts in Immunology,” mengajar kelas tentang imunologi kepada mahasiswa yang baru memulai Ph.D-nya Cerah dan antusias, para mahasiswa berjuang untuk melepaskan putaran umpan balik sistem kekebalan. Jack berkata kepada saya, “Kita cenderung melihat sistem ini dan berkata, “Wow, siapa yang akan memikirkannya? Itu luar biasa. Itu sangat fantastis. Ia melakukan pekerjaan yang sangat rumit ini, dan berhasil dengan sangat baik!”
Dia menarik napas, lalu melanjutkan. “Padahal, pada kenyataannya, sistem kekebalan sederhana, dalam menghadapi serangan patogen, terhuyung-huyung dari satu keadaan darurat ke darurat berikutnya. Itu hanya menggunakan apa pun yang tergeletak di sekitar. Ia berharap melawan semua kemungkinan untuk mencoba bertahan sedikit lebih lama. Solusi gila apa pun yang muncul— selama berhasil, itu akan diterima. ”
Hasilnya adalah sistem yang sangat fleksibel dan kuat, yang, didorong dengan cara yang benar, bisa runtuh dengan sendirinya. [James Somer-The New Yorker]
