“Pada tahun enam puluhan dan tujuh puluhan, orang-orang menunjukkan bahwa BCG melindungi orang dari influenza, Listeria, malaria—semuanya,” kata Netea. “Dan saya berpikir, Ya Tuhan.” Dia mengembangkan firasat tentang mekanisme di tempat kerja, dan, dalam makalah 2011, memberinya nama: kekebalan terlatih (trained immunity).
Oleh : Matthew Hutson
JERNIH– Vaksin tuberkulosis pertama dikembangkan pada tahun 1921, oleh dua ilmuwan Prancis, Albert Calmette dan Camille Guérin. Vaksin itu disebut Bacillus Calmette-Guérin, atau BCG, dan telah lama menjadi salah satu dosis yang paling banyak dipakai di dunia.
Sejak awal, kekuatannya mengejutkan. BCG mengandung bakteri yang mirip dengan yang menyebabkan TB, dan menimbulkan pertahanan kekebalan khusus untuk penyakit itu. Tetapi, seperti yang dicatat Calmette dalam sebuah makalah pada tahun 1931, mereka yang divaksinasi dengan BCG saat lahir sekitar tujuh puluh lima persen lebih kecil kemungkinannya untuk meninggal di tahun-tahun awal mereka karena sebab apa pun. Efeknya tampak di luar skala dengan kejadian TB.
Ada dua kemungkinan, pikir Calmette. TB mungkin lebih luas dari yang diperkirakan. Sebagai alternatif, vaksin itu entah bagaimana bisa memberikan manfaat yang lebih luas—“kemampuan khusus untuk melawan infeksi lain yang begitu sering terjadi pada anak kecil.”
Tidak ada yang tahu bagaimana menjelaskan fenomena itu. Tetapi para peneliti mengamati efek yang sama ketika vaksin polio diperkenalkan, pada tahun 1950-an. Dua ahli virologi yang sudah menikah, Marina Voroshilova dan Mikhail Chumakov, melakukan uji klinis bagi Uni Soviet untuk vaksin polio oral Albert Sabin, yang dikenal sebagai OPV.
Mereka memperhatikan bahwa hal itu tidak hanya mengurangi kejadian polio tetapi juga banyak infeksi virus lainnya. Voroshilova mulai memberikan OPV untuk anak-anaknya setiap musim flu, sebagai semacam profilaksis. Sementara itu, dia melihat catatan medis lebih dari tiga ratus ribu orang, yang sebagian besar telah menerima vaksin polio dan virus terkait, selama tiga musim dingin.
Dia menemukan bahwa mereka yang menerima vaksin sekitar tujuh puluh persen lebih kecil kemungkinannya untuk menderita flu akut atau infeksi pernapasan. Vaksin tertentu, tulisnya, tampaknya menawarkan “cara potensial untuk mengatasi keragaman virus patogen.” (Putranya Konstantin Chumakov sekarang adalah direktur asosiasi untuk penelitian di Kantor Penelitian dan Peninjauan Vaksin FDA).
Pada tahun 1978, sebuah organisasi Swedia mengirim Peter Aaby, seorang antropolog dengan gelar doktor dalam penelitian medis, ke Guinea-Bissau, di Afrika Barat, untuk mempelajari tingkat kematian anak yang tinggi di negara itu.
Tahun berikutnya, wabah campak melanda sebuah distrik di ibu kota Bissau, dan Aaby mulai memvaksinasi anak-anak di sana. Dia juga menemukan bahwa vaksin mengurangi kematian anak secara keseluruhan—sekitar setengahnya, menurut pengukurannya, yang lebih tinggi dari yang diharapkan jika vaksin mencegah kematian akibat campak saja. “Itu adalah pengalaman yang sangat menakjubkan,” katanya kepada saya, melalui panggilan telepon video dari Bissau. “Saya kira itulah yang membuat saya tetap di sini, untuk mencoba memahami apa yang sebenarnya terjadi.”
Aaby menerbitkan temuan awalnya pada tahun 1984, kemudian ditindaklanjuti dengan laporan yang lebih lengkap pada tahun 1995, menggambarkan hasil serupa di sepuluh penelitian di Bangladesh, Benin, Burundi, Guinea-Bissau, Haiti, Senegal, dan Zaire (sekarang Republik Demokratik Kongo).
Sejak itu, dia dan yang lainnya telah melaporkan bahwa BCG, OPV, dan vaksin campak yang disebut MV telah secara signifikan mengurangi kematian akibat penyakit yang tidak ditargetkan di negara-negara berpenghasilan rendah. Aaby telah menjalankan uji coba secara acak pada bayi di Guinea-Bissau dan menemukan bahwa, menurut beberapa ukuran, BCG, OPV, dan MV—semuanya mengandung bakteri atau virus “hidup”, daripada potongan-potongan kecil patogen—telah mengurangi kematian setidaknya tiga puluh persen. Untuk pekerjaan ini, ia memenangkan Hadiah Novo Nordisk, penghargaan penelitian medis paling bergengsi di Denmark.
Survei data yang dikumpulkan oleh Aaby dan lainnya, para peneliti yang diadakan oleh Organisasi Kesehatan Dunia menyimpulkan bahwa BCG dan vaksin campak mengurangi semua penyebab kematian anak lebih dari yang diharapkan dari perlindungan khusus.
Dalam sebuah laporan yang diterbitkan dalam British Medical Journal, pada tahun 2016, mereka menulis bahwa mereka “sangat merekomendasikan penelitian lebih lanjut.”
Ada cerita yang biasanya kita ceritakan saat menjelaskan cara kerja vaksin. Kita mengatakan bahwa mereka mempersiapkan sistem kekebalan untuk menargetkan penyusup tertentu dengan memprogram antibodi dan sel T. Tetapi selama beberapa dekade kita juga memiliki bukti fenomena lain. Beberapa vaksin tampaknya membangun tingkat pertahanan terhadap hampir semua hal yang menghadang kita. Dalam mode aksi kedua ini, mereka bekerja sebagai penguat sistem kekebalan umum. Ini seperti mengikuti kelas pelatihan silang—untuk beberapa waktu setelahnya, seluruh tubuh Anda lebih bugar.
Tingkat efek ini tidak sepenuhnya dipahami, sebagian karena mereka tidak dipelajari. “Hampir berlawanan dengan intuisi untuk menggunakan satu vaksin hidup untuk membantu melindungi terhadap penyakit yang disebabkan oleh satu atau lebih organisme menular lainnya,”kata peneliti medis David Naylor, ketua bersama Gugus Tugas Imunitas covid-19 Kanada dan mantan presiden University of Toronto.
Secara umum, katanya, “kompas ilmiah selama bertahun-tahun telah berayun ke arah pengobatan presisi.” Namun, jika kita tahu lebih banyak tentang bagaimana beberapa vaksin berhasil memberikan tingkat perlindungan yang luas, kita dapat menggunakan manfaat itu untuk keuntungan kita. Secara teori, kita bisa menggunakan vaksin yang sudah ada untuk melindungi dari virus baru sementara vaksin yang lebih spesifik masih dikembangkan. Ini adalah strategi yang diadopsi Naylor untuk dirinya sendiri selama pandemi. Pada musim gugur 2020, ia mendapat suntikan herpes zoster.
Mihai Netea, seorang ahli imunologi berusia lima puluh tiga tahun di Radboud University, di Belanda, mengoordinasikan kelompok penelitian yang terdiri dari sekitar dua puluh ilmuwan, mempelajari bagaimana organisme merespons infeksi parah.
Pada 2010, timnya menjalankan eksperimen untuk menilai dampak vaksinasi BCG pada reseptor seperti Toll—protein yang digunakan sel kita untuk merespons kelas struktur mikroba yang luas. Idenya sederhana. Pertemuan awal dengan BCG harus meningkatkan produksi molekul sistem kekebalan yang disebut sitokin sebagai respons terhadap mikobakteri, genus bakteri yang menyebabkan TB, dan seharusnya tidak berpengaruh pada respons tubuh terhadap stimulus kontrol—dalam hal ini, jamur. Tetapi sel-sel juga menunjukkan peningkatan reaktivitas terhadap jamur. Netea mengira salah satu muridnya telah melakukan kesalahan.
Setelah mereka mengulangi percobaan dan sampai pada hasil yang sama, Netea mencari literatur untuk melihat apakah orang lain telah mendokumentasikan efek BCG tentang penyakit selain TBC. Dia menemukan banyak studi epidemiologi, termasuk Aaby, dan juga praktik laboratorium yang dilakukan pada tikus. Pada hewan-hewan itu, “Pada tahun enam puluhan dan tujuh puluhan, orang-orang menunjukkan bahwa BCG melindungi orang dari influenza, Listeria, malaria—semuanya,” kata Netea. “Dan saya berpikir, Ya Tuhan.” Dia mengembangkan firasat tentang mekanisme di tempat kerja, dan, dalam makalah 2011, memberinya nama: kekebalan terlatih (trained immunity).
Sebagian besar vaksin menargetkan apa yang disebut sistem kekebalan adaptif: mereka bekerja dengan mengarahkan antibodi dan sel T pada patogen tertentu. Tetapi kita juga memiliki sistem kekebalan bawaan, garis pertahanan pertama yang tidak pandang bulu, yang meliputi kulit, selaput lendir, dan protein umum di seluruh tubuh kita yang menghambat replikasi virus.
Sel pemulung dalam sistem ini menyerang penyusup asing—bahkan yang belum pernah dilihat tubuh sebelumnya—dan sel pembunuh menghancurkan sel yang terinfeksi. Semua ini terjadi tidak peduli patogen mana yang menyerang kita. Peradangan dan demam, sebagian dimediasi oleh sitokin, adalah alat kekebalan bawaan. Netea membandingkan sistem kekebalan adaptif dan bawaan dengan spesialis dan pekerja keras: yang satu membutuhkan waktu berminggu-minggu untuk bersiap, sementara yang lain bekerja dalam hitungan jam atau kurang.
Satu penjelasan yang diusulkan untuk efektivitas luas BCG difokuskan pada sistem kekebalan adaptif. Mungkin BCG dan jamur kontrol tampak sangat mirip sehingga sel imun adaptif yang ditujukan pada yang pertama juga bereaksi terhadap yang terakhir—fenomena yang disebut reaktivitas silang.
Tapi Netea mencurigai sesuatu yang lain. Bahkan tanpa adanya sistem kekebalan adaptif, satu infeksi dapat meningkatkan respons terhadap infeksi di masa depan.
Pada tahun 1933, efek serupa, sekarang disebut resistensi didapat sistemik, diidentifikasi pada tanaman. Kekebalan adaptif berkembang hanya setengah miliar tahun yang lalu, kira-kira tiga miliar tahun setelah kehidupan pertama kali muncul di Bumi; banyak makhluk hidup, termasuk tumbuhan dan semua invertebrata, hanya memiliki sistem kekebalan bawaan. Namun kekebalan pada organisme itu juga memiliki semacam ingatan—itu dapat diasah dengan pengalaman.
Apa yang bisa menjadi mekanisme di balik efek seperti itu? Netea berpikir bahwa infeksi mungkin mengubah sel-sel kekebalan bawaan melalui proses yang disebut pemrograman ulang epigenetik. Ketika sel membuat protein—termasuk yang terlibat dalam kekebalan bawaan—mereka melakukannya dengan menggunakan instruksi yang dikodekan ke dalam DNA kita. Tetapi pengalaman dapat memengaruhi instruksi mana yang dijalankan sel, dan seberapa sering.
Pada 2012, Netea mengkonfirmasi bahwa perubahan epigenetik berada di balik hasil BCG. Peningkatan produksi protein pensinyalan tertentu telah memastikan bahwa sel-sel meluncurkan respons imun bawaan terhadap bakteri penyebab TB sementara juga melakukan hal yang sama untuk bakteri dan jamur yang sangat berbeda. Dalam sebuah komentar yang diterbitkan di samping makalah itu, Aaby dan kolaborator lamanya Christine Stabell Benn menulis, “Jarang sekali data epidemiologis dan imunologis saling mendukung sedemikian rupa, menceritakan kisah yang sepenuhnya koheren dan masuk akal.”
Namun ceritanya belum selesai: sel-sel yang dipelajari Netea bertahan hanya beberapa hari, tetapi bukti epidemiologis menunjukkan bahwa kekebalan yang terlatih dapat bertahan selama berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun. Netea menduga bahwa perubahan epigenetik juga terjadi di tempat lain—mungkin di sel-sel di sumsum tulang kita yang membelah dan berdiferensiasi menjadi sel-sel kekebalan bawaan. Perubahan seperti itu akan bertahan sepanjang waktu bahkan ketika sel-sel kekebalan bawaan mati dan bereproduksi.
Pada tahun 2020, tim multinasional yang dipimpin oleh Sandrine Sarrazin dan Michael H. Sieweke, dari Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy, memperdalam cerita, menyarankan bagaimana pemrograman ulang mungkin terjadi. Jika Anda merentangkan semua untai DNA di tubuh Anda dan menempatkannya dari ujung ke ujung, mereka akan mengelilingi ekuator Bumi kira-kira dua juta kali; mereka masuk ke dalam inti sel dengan membungkus protein yang disebut histon, membentuk kompleks melingkar yang disebut kromatin.
Serat kromatin, Netea menjelaskan, seperti buku yang memberi tahu tubuh cara bekerja. Biasanya, sebagian besar tertutup—tetapi halamannya harus terbuka agar sel dapat membaca instruksi dan membuat protein. Peradangan, jelasnya, dapat mengubah struktur kimia histon, pada dasarnya menempatkan penanda. “Anda menutup buku, tetapi penanda buku mengatakan, “Di sinilah bab tentang memerangi infeksi,'” katanya.
“Jadi, lain kali Anda melawan infeksi, Anda bisa membukanya dengan lebih mudah.” Pelatihan membuat sel kekebalan bawaan lebih cepat dan lebih baik dalam menemukan rencana protein yang membunuh sel yang terinfeksi, menghasilkan molekul pensinyalan, dan memicu kekebalan adaptif.
Bukan hanya vaksin yang melatih sistem kekebalan tubuh kita. Kita sakit sepanjang waktu, mengalami pilek, flu, atau kelelahan; ketika penyakit seperti itu tidak parah, mereka biasanya membuat kita lebih kuat, lebih siap untuk melawan infeksi berikutnya. Netea ingat bagaimana, di tahun-tahun pertama sekolah anak-anaknya, mereka terus-menerus jatuh sakit, dengan demam dan pilek. Perlahan-lahan, penyakit menjadi lebih jarang.
“Nah, sebagiannya memproduksi antibodi, dan sebagainya,” katanya. “Tetapi juga sistem kekebalan bawaan matang. Anda memasukkan bookmark ini. Anda membuat katalog informasinya.” Beberapa vaksin, ternyata, dapat membantu kita membangun kapasitas itu sambil menghindari penyakit. [Bersambung/The New Yorker]
*Penulis adalah jurnalis The New Yorker, desk kesehatan dan teknologi.