Dalam beberapa minggu, timnya telah mengurutkan ratusan sampel virus yang dikumpulkan di New York City dan menerbitkan makalah dengan tiga temuan utama: virus telah beredar di kota selama berminggu-minggu sebelum penguncian; kebanyakan kasus datang dari Eropa, bukan Cina; dan varian yang menginfeksi warga New York membawa mutasi, D614G, yang segera dikonfirmasi oleh para ilmuwan menjadikannya jauh lebih menular daripada virus asli yang diisolasi di Wuhan.
Oleh : Dhruv Khullar
JERNIH–Maret lalu, selama gelombang pertama pandemi, Adriana Heguy mulai mengurutkan genom virus corona. Pada saat itu, rumah sakit Kota New York sedang penuh, dan kapasitas pengujian Amerika sangat buruk; fokusnya adalah meningkatkan pengujian, untuk mencari tahu siapa yang mengidap virus dan siapa yang tidak. Tapi Heguy, direktur Pusat Teknologi Genome di NYU Langone Health, menyadari bahwa tes diagnostik tidak cukup. Melacak mutasi dalam kode genetik virus sangat penting untuk memahaminya.
“Tidak ada yang memperhatikan perlunya pengurutan,” kata Heguy kepada saya baru-baru ini. “Saya pikir, saya tidak bisa hanya duduk di sini dan tidak melakukan apa-apa.”
Dalam beberapa minggu, timnya telah mengurutkan ratusan sampel virus yang dikumpulkan di New York City dan menerbitkan makalah dengan tiga temuan utama: virus telah beredar di kota selama berminggu-minggu sebelum penguncian; kebanyakan kasus datang dari Eropa, bukan Cina; dan varian yang menginfeksi warga New York membawa mutasi, D614G, yang segera dikonfirmasi oleh para ilmuwan menjadikannya jauh lebih menular daripada virus asli yang diisolasi di Wuhan.
Upaya Heguy luar biasa. Dunia sekarang menghadapi semakin banyak varian virus Corona yang mengancam untuk memperlambat atau membatalkan kemajuan vaksin kita. Dalam beberapa bulan terakhir, menjadi jelas bahwa virus bermutasi dengan cara yang membuatnya lebih mudah menular dan resisten terhadap vaksin, dan mungkin lebih mematikan.
Juga jelas bahwa, setidaknya di Amerika Serikat, tidak ada sistem terorganisasi untuk melacak penyebaran atau kemunculan varian. Seperti yang dilihat Heguy, AS memiliki lebih dari cukup keahlian dan kapasitas pengurutan genom; masalahnya adalah fokus. “Upaya di AS benar-benar terpencar,” katanya. “Tidak ada mandat untuk melakukannya tepat waktu.”
Pemerintah seperti, “Beri tahu kami jika Anda menemukan sesuatu.” Pendanaan juga menjadi kendala utama. “Itu bermuara pada uang,” kata Heguy. “Dengan uang, saya dapat mempekerjakan seorang teknisi, ilmuwan lain, mendapatkan reagen dan persediaan yang saya butuhkan.”
Karena upaya terorganisasi yang lebih baik, negara lain lebih berhasil dalam mengidentifikasi versi baru virus: “Alasan varian Inggris diidentifikasi di Inggris adalah karena Inggris memiliki sistem yang baik untuk mengidentifikasi varian.”
Inggris, selama berbulan-bulan, telah mengurutkan setidaknya sepuluh persen dari tes positifnya. “Jika Anda melakukan sepuluh persen, Anda tidak akan melewatkan hal-hal yang penting,” kata Heguy. “Jika suatu varian menjadi lazim, Anda akan menangkapnya.”
Lab Heguy mengurutkan sembilan puluh enam sampel seminggu — sebanyak yang akan muat ke dalam satu pelat sampel, yang memiliki delapan baris dan dua belas kolom. Proses itu — menerima, menyiapkan, mengurutkan, dan menganalisis sampel, kemudian melaporkan hasilnya — membutuhkan waktu dan sumber daya, dan mengalihkan perhatian dari penelitian lain. “Kebanyakan kami melakukan ini karena rasa kewajiban moral,” kata Heguy kepada saya. “Ada perasaan bahwa negara tidak boleh dibiarkan dalam kegelapan.” Saat kita memasuki apa yang tampaknya menjadi tujuan akhir dari pandemi, melacak dan menganalisis varian — yang dapat memenuhi rumah sakit dan mengurangi efektivitas terapi dan vaksin — menjadi lebih penting daripada sebelumnya.
Untuk memahami varian virus corona, Anda perlu memahami sedikit tentang biologi virus dan, lebih khusus lagi, tentang bagaimana fragmen RNA dan protein dari mana virus dibuat berkembang biak. Sars-CoV-2, virus Corona yang menyebabkan covid-19, memiliki sekitar tiga puluh ribu huruf RNA dalam genomnya. Huruf-huruf ini, atau “basa,” seperti rencana arsitektur untuk dua puluh sembilan protein virus, termasuk protein “lonjakan” yang digunakannya untuk memasuki sel.
Begitu berada di dalam sel, virus membajak mesin seluler, menggunakannya untuk membuat salinan dirinya sendiri. Karena mesinnya bagus tapi tidak sempurna, terkadang ada kesalahan. Sars-CoV-2 memiliki mekanisme yang memeriksa kode baru dengan kode lama; tetap saja, mungkin saja terjadi substitusi, penghapusan, atau penambahan asam amino untuk menghindari proofreading ini. Jika error tidak menghentikan proses replikasi sepenuhnya, error tersebut akan menyelinap ke generasi berikutnya.
Kebanyakan mutasi tidak mengubah struktur atau fungsi protein secara berarti. Namun terkadang, salah satu eksperimen tidak disengaja ini “berhasil”. Varian telah dibuat — virus dengan desain yang sedikit berbeda.
Selama sars-CoV-2 mengganggu manusia, ia mengakumulasi mutasi yang tak terhitung banyaknya. Yang penting memiliki salah satu dari dua fitur utama: membantu virus menempel dan memasuki sel dengan lebih mudah, atau memungkinkan virus menghindari penandaan dan penghancuran dengan lebih baik oleh sistem kekebalan.
Saat ini, para ilmuwan mengikuti tiga varian yang menjadi perhatian khusus: B.1.1.7, awalnya terdeteksi di Inggris Raya; B.1.351, dari Afrika Selatan; dan P.1, dari Brasil. Dapat diperkirakan, varian tampaknya muncul lebih cepat di negara-negara dengan penyebaran virus yang merajalela — tempat di mana virus memiliki lebih banyak peluang untuk bereplikasi, bermutasi, dan menemukan perubahan yang memberikan keuntungan evolusioner.
Varian B.1.1.7 Inggris telah menyebar ke lebih dari delapan puluh negara dan telah berlipat ganda setiap sepuluh hari di AS, di mana ia diharapkan akan segera menjadi varian dominan. Mutasi kuncinya disebut N501Y: nama tersebut menggambarkan fakta bahwa asam amino asparagine (“N”) diganti dengan tirosin (“Y”) pada posisi lima ratus satu protein lonjakan.
Mutasi mempengaruhi bagian dari lonjakan yang memungkinkan virus untuk mengikat ke sel, membuat varian itu sekitar lima puluh persen lebih dapat ditularkan daripada aslinya; bukti baru juga menunjukkan bahwa orang yang terinfeksi virus tersebut memiliki viral load yang lebih tinggi dan tetap dapat menularkan lebih lama, yang dapat berdampak pada pedoman karantina.
Baik varian B.1.351 dan P.1 membawa mutasi N501Y. Mereka juga memiliki mutasi lain yang lebih berbahaya, yang dikenal sebagai E484K: substitusi glutamat (“E”) untuk lisin (“K”) pada posisi empat ratus delapan puluh empat protein lonjakan. Mutasi ini mengurangi kemampuan antibodi — baik yang didapat secara alami maupun yang dihasilkan oleh vaksin — untuk mengikat dan menetralkan virus.
Bulan lalu, Afrika Selatan menghentikan penggunaan vaksin yang diproduksi oleh AstraZeneca, mengutip bukti bahwa ia menawarkan perlindungan minimal terhadap varian B.1.351 yang sekarang dominan di negara itu; obat antibodi monoklonal dari Eli Lilly juga tidak aktif melawannya. Di AS, sejumlah varian yang tumbuh di dalam negeri mulai beredar, termasuk beberapa dengan mutasi E484K yang menghindari antibodi; di Inggris, B.1.1.7, dalam beberapa kasus, juga memperoleh mutasi, menjadi lebih mirip varian Afrika Selatan dan Brasil.
Ada kekhawatiran yang berkembang bahwa B.1.351 dan P.1 dapat menginfeksi orang yang sudah pernah terjangkit Covid-19. Kota Manaus, di Brasil, telah menghadapi lonjakan virus musim dingin ini, meskipun sekitar tiga perempat populasinya diperkirakan telah terinfeksi oleh virus asli pada musim gugur — tingkat di mana kekebalan kawanan diyakini menetap. Ini menunjukkan bahwa antibodi yang diproduksi oleh virus asli telah berjuang untuk menetralkan penggantinya. Tes laboratorium yang memeriksa darah dari orang yang diimunisasi telah menunjukkan bahwa vaksin Pfizer-BioNTech dan Moderna — yang efektif melawan varian Inggris — cenderung menghasilkan lebih sedikit antibodi yang melawan varian Afrika Selatan dan Brasil.
Belum jelas bagaimana hal ini akan memengaruhi perlindungan dunia nyata: vaksin masih memperoleh sejumlah besar antibodi — mungkin lebih dari cukup untuk menetralkan virus — dan mereka menstimulasi bagian lain dari sistem kekebalan, seperti sel T, yang tidak dinilai dalam tes darah. Setidaknya untuk saat ini, tingkat ketidakpastian tidak bisa dihindari.
Seberapa harus kita khawatir tentang varian-varian tersebut? Mereka memberikan tantangan, tetapi, dibandingkan dengan upaya pengembangan vaksin asli, ini kecil. Pfizer-BioNTech dan Moderna mengatakan bahwa mereka dapat mengembangkan suntikan penguat dalam waktu enam minggu yang bekerja melawan varian ini; Moderna sudah mulai mengerjakan salah satu yang menargetkan versi Afrika Selatan.
Dari perspektif ilmiah, mengembangkan vaksin khusus varian adalah proposisi langsung — seseorang hanya menukar materi genom baru dengan yang lama. Pengujian, pembuatan, dan distribusi masih membutuhkan waktu berbulan-bulan.
Tapi FDA telah merilis panduan yang dirancang untuk merampingkan proses persetujuan untuk penguat virus corona, menunjukkan bahwa mereka akan meninjau mereka menggunakan pendekatan yang kira-kira sama dengan yang digunakan untuk suntikan flu tahunan. Ini berarti bahwa vaksin baru kemungkinan akan diuji dalam uji coba kecil pada beberapa ratus orang, berbeda dengan uji coba acak yang lebih besar yang diperlukan untuk persetujuan awal vaksin.
Alih-alih mengikuti subjek uji coba selama berbulan-bulan untuk melihat apakah mereka mengembangkan covid-19, para peneliti akan dapat menggunakan tes darah untuk menentukan apakah mereka meningkatkan respons imun yang memadai terhadap varian tersebut. Aparat pengatur AS berkembang dengan virus. [bersambung—The New Yorker]
Dhruv Khullar, seorang dokter praktik dan asisten profesor di Weill Cornell Medical College.
