Pengantar:
The New Yorker menurunkan sebuah tulisan panjang tentang virus, dan terutama virus yang tengah hits saat ini: Virus Corona. Jernih.co turut memuat ulang tulisan bernas yang barangkali terlalu panjang bagi pembaca Indonesia tersebut. Untuk itu, tulisan kami bagi dalam empat tulisan pendek yang ditulis bersambung.—
Kaum humoralis memenangkan arus utama pada tahun 1897, ketika seorang ahli biokimia bernama Paul Ehrlich menerbitkan sebuah teori yang menjelaskan bagaimana antibodi dapat bekerja. Dalam makalahnya, Ehrlich menggambar racun sebagai gumpalan amoeboid dengan inti kecil menonjol keluar, masing-masing berbentuk berbeda; antibodi itu seperti kecebong kecil yang kadang-kadang mulutnya pas dengan inti penis.
JERNIH– Ada dua kubu: kaum seluleris, selaras dengan Metchnikoff, dan kaum humoralis, selaras dengan von Behring. Perselisihan tentang asal mula kekebalan adalah politik dan budaya serta ilmiah. Metchnikoff bekerja di Institut Pasteur, di Paris, dan para pengikutnya, yang percaya bahwa makan sel adalah dasar kekebalan, sebagian besar adalah orang Prancis.
Pendukung Von Behring, yang berfokus pada antibodi, adalah orang Jerman. Kaum humoralis memenangkan arus utama pada tahun 1897, ketika seorang ahli biokimia bernama Paul Ehrlich menerbitkan sebuah teori yang menjelaskan bagaimana antibodi dapat bekerja. Dalam makalahnya, Ehrlich menggambar racun sebagai gumpalan amoeboid dengan inti kecil menonjol keluar, masing-masing berbentuk berbeda; antibodi itu seperti kecebong kecil yang kadang-kadang mulutnya pas dengan inti penis. Variasi bentuk inilah, menurut Ehrlich, yang memungkinkan sistem antibodi beradaptasi dengan patogen baru dan melumpuhkannya.
Untuk pertama kalinya, konsep kekebalan terhadap penyakit tertentu yang sulit dipahami, yang begitu penting namun sangat kurang dipahami, terasa nyata. “Dibantu oleh gambar-gambar yang diterbitkan oleh Ehrlich,” tulis Arthur M. Silverstein, dalam “A History of Immunology,” antibodi menjadi “objek utama yang menarik bagi hampir semua ahli imunologi.” Meskipun Ehrlich dan Metchnikoff berbagi Hadiah Nobel atas kontribusinya pada pemahaman kita tentang kekebalan, catatan Ehrlich melampaui minat pada pemakan sel Metchnikoff selama hampir lima puluh tahun.
Ketika ahli biologi menjadi ahli dalam distilasi “serum kuratif,” pencarian besar dalam imunologi menjadi mencari tahu bagaimana antibodi dibuat, dan bagaimana bisa ada begitu banyak jenis. Tampaknya repertoar antibodi seseorang tidak terbatas: ahli biologi menemukan bahwa sistem kekebalan dapat dengan cepat membuat antibodi agar sesuai dengan bahan kimia sintetis yang belum pernah terlihat di alam.
Untuk paruh pertama abad ke-20, teori yang berlaku adalah bahwa elemen penyerang — “antigen” —berfungsi sebagai pola di mana antibodi yang sesuai dibentuk. Baru pada tahun 1955 para ilmuwan menemukan kebenaran yang jauh lebih aneh. Ternyata sel-sel yang memproduksi antibodi — disebut sel B, karena mereka pertama kali ditemukan di bursa Fabricius, organ yang berfungsi untuk burung seperti yang dilakukan sumsum tulang bagi manusia — hanya dapat menghasilkan satu jenis.
Strukturnya acak, dan hampir setiap sel B dibuang tanpa digunakan. Namun, jika antibodi yang dibuat oleh sel B kebetulan cocok dengan beberapa bagian antigen, sel B itu tidak hanya akan bertahan tetapi juga mengklon dirinya sendiri. Klon menggabungkan banyak mutasi, yang menawarkan kemungkinan kecocokan yang lebih baik. Setelah beberapa generasi, antibodi yang paling cocok “dibangun” melalui proses evolusi kecil yang terjadi terus menerus di kelenjar getah bening dan limpa kita. (Nenek moyang kita, ikan bertulang sejati, mengadaptasi mesin sistem sel-B dari parasit yang lebih purba.)
Kejelasan gambar ini — sebuah pabrik senjata jauh di dalam tubuh kita, bekerja berdasarkan prinsip-prinsip seleksi Darwinian — lebih jauh mengukir rumus “kekebalan sama dengan antibodi” ke dalam imajinasi biologis. Namun masalah tetap ada yang hanya bisa diselesaikan oleh para seluleris. Selama Perang Dunia Kedua, luka bakar parah yang dirawat dengan cangkok kulit donor menjadi lebih umum. Namun kulit donor seringkali ditolak oleh tubuh. Ketika para ilmuwan memeriksa lokasi cangkok yang ditolak, mereka tidak menemukan antibodi. Sebaliknya, mereka melihat kawanan jenis sel kekebalan yang sebelumnya tidak dikenal. Belakangan, sel-sel yang menyerang terbukti berasal dari timus, organ kecil seperti spons, yang kemudian dianggap sisa-sisa, yang berada di kerongkongan. Hasilnya, mereka dinamai sel T, dan menjadi objek daya tarik. Sel T sangat merusak tetapi entah bagaimana selektif. Mereka tahu perbedaan antara diri sendiri dan orang lain.
Keseimbangan antara perlindungan dan penghancuran diri selalu menjadi tema dalam imunologi. Sejak zaman Ehrlich, alergi telah dilihat sebagai respon imun yang salah arah; pada tahun sembilan belas empat puluhan, para ilmuwan mengetahui bahwa bagian tubuh tertentu yang berharga — mata, organ reproduksi, otak — sebenarnya sangat tertutup dari sebagian besar sistem kekebalan. (Ehrlich sendiri menemukan “sawar darah-otak,” jaring yang terlalu halus untuk ditembus oleh fagosit dan bahkan antibodi kecil.) Sekarang pertanyaan tentang bagaimana tubuh membedakan antara jaringan asing dan domestik terfokus pada cangkok kulit dan sel T.
Sebelumnya, pada tikus, para peneliti telah mengidentifikasi gen yang mempengaruhi keberhasilan transplantasi organ: mereka menyebut kumpulan gen ini sebagai major histocompatibility complex, atau MHC, dari bahasa Yunani histos, untuk “jaringan”. Pada tahun enam puluhan, MHC versi manusia ditemukan. Gen ternyata menjadi cetak biru untuk sistem luar biasa yang dirancang untuk membedakan diri dari non-diri. Fragmen protein yang dibangun di dalam sel kita dimuat ke rakit molekuler kecil, yang mengangkutnya ke permukaan sel untuk diperiksa oleh sel T.
Sementara itu, di timus, sel T dilatih sebagai inspektur: sel T disajikan dengan rakit yang mengandung fragmen protein, beberapa di antaranya alami bagi tubuh. Setiap sel T yang mengabaikan rakitnya, atau yang melakukan serangan sebagai respons terhadap fragmen yang dibuat sendiri, dihancurkan. Inspektur yang kompeten dibebaskan untuk mencari bahan asing. Mereka mencari sel yang menampilkan bagian protein asing di rakit mereka dan membunuh mereka.
Beginilah cara cangkok kulit dideteksi dan ditolak; bagaimana kanker yang baru jadi akan dibuang; bagaimana sel yang telah terkooptasi oleh virus dibasmi. Bersama-sama, sel B dan sel T memungkinkan sistem kekebalan manusia memperbarui dirinya sendiri secepat sel kita dapat mereplikasi. Tetapi kekuatan mereka memiliki risiko. Senjata adaptif sistem kekebalan tidak selalu tepat. Alergi mempengaruhi antara sepuluh dan empat puluh persen populasi global; sebanyak empat persen orang menderita penyakit autoimun yang melemahkan. Dan parasit bisa menemukan cara untuk meretas sistem. “Penemuan kekebalan yang didapat seperti meningkatkan perang dengan lawan yang mahakuasa,” tulis Hedrick, yang merupakan ahli sel-T. Senjata baru kami bisa digunakan untuk melawan kami.
Pada akhir tahun delapan puluhan, tidak lagi masuk akal untuk membandingkan seluleris dan humoralis. Mereka berdua benar; hanya saja mereka melihat berbagai bagian sistem kekebalan tergantung di mana dan kapan mereka melihat. Fagosit sering muncul pada saat infeksi. Antibodi dalam darah, yang membutuhkan waktu berhari-hari untuk muncul, mengejar penyerang di luar sel tubuh, sementara sel T menggunakan MHC untuk mengintip ke dalam sel tersebut, menghancurkan sel yang telah terinfeksi oleh virus atau dirusak oleh kanker.
Tetap saja, misteri tetap ada. Pada simposium tahun 1989, ahli imunologi Charles Janeway mendeskripsikan apa yang dia sebut sebagai “rahasia kecil kotor”: vaksin yang mengandung antigen yang dirancang untuk memperoleh antibodi tidak akan bekerja kecuali zat pengiritasi ekstra, atau “adjuvan” —biasanya bahan kimia atau bakteri yang tidak berbahaya —Telah ditambahkan. Mengapa antigen tidak cukup untuk memulai pembuatan antibodi? “Sejujurnya, jawabannya tidak diketahui,” kata Janeway. Namun, kecurigaannya adalah bahwa proses tersebut tidak dapat dimulai kecuali sistem kekebalan bawaan — dengan interferon, sitokin, dan sel epitelnya — telah membunyikan alarmnya terlebih dahulu. Tanpa perintah berbaris, tentara tetap tetap siap sedia.
Sistem bawaan harus mengantisipasi musuh-musuhnya — tugas yang tampaknya mustahil, mengingat variasi mereka yang luar biasa. Barulah sekitar tahun 1997 Janeway mulai memahami bagaimana antisipasi tersebut dapat tercapai. Sekitar satu dekade sebelumnya, sepasang ahli biologi bernama Christiane Nüsslein-Volhard dan Eric F. Wieschaus telah menemukan gen yang mempengaruhi perkembangan lalat buah. Nüsslein-Volhard menyebutnya Toll, menggunakan kata Jerman untuk “hebat”. (“Das ist ja toll!” Serunya, setelah membuat penemuan itu.)
Ilmuwan lain, Jules A. Hoffmann, mengetahui bahwa gen yang sama terlibat dalam respons kekebalan lalat buah; Janeway, dengan bantuan Ruslan Medzhitov, menunjukkan bahwa versinya juga ada pada manusia, dan digunakan di beberapa sel darah putih yang merupakan penanggap pertama sistem kekebalan bawaan. Melalui eksperimen dengan sel manusia, mereka menunjukkan bahwa gen yang dikodekan untuk apa yang kemudian disebut “reseptor seperti tol”, yang dapat mengenali motif molekuler tertentu — bahan penyusun membran bakteri. Seolah-olah evolusi telah memperhatikan bahwa, sementara banyak sel membangun rumah mereka dari kayu ek atau batu bata, bakteri berbahaya sepertinya selalu menggunakan kayu pinus. Mengapa tidak membuat detektor pinus?
Ahli imunologi segera menemukan reseptor mirip-Tol kedua, kemudian yang ketiga; mereka mulai memberi mereka nama seperti TLR4 dan TLR5. Ditemukan seluruh keluarga baru dari “reseptor pengenalan pola”. Setiap reseptor, dengan desainnya yang cerdik, mengenali beberapa ciri khas mikroba atau tanda virus — celah pada RNA virus, sebuah krenelasi di dinding sel mikroba.
Akhirnya, gambaran dari keseluruhan sistem menjadi fokus. Semuanya saling berhubungan. Kekebalan bawaan memulai respons kekebalan, karena sel-sel di tempat infeksi menggunakan reseptornya untuk mengenali dan memerangi penyerang, dan melepaskan interferon dan sitokin untuk meningkatkan kewaspadaan. Berbagai jenis sel darah putih merespons, setelah dialihkan ke infeksi melalui aliran darah. Mereka mengidentifikasi dan memakan sel asing, mengembalikan bit yang dicerna, melalui kelenjar getah bening, ke timus dan sumsum tulang, sebagai intel.
Di hari-hari berikutnya, antibodi dan sel T pembunuh — senjata imunitas adaptif — dibuat sesuai spesifikasi. Semuanya memainkan peran ganda atau rangkap tiga. Antibodi, misalnya, tidak hanya menempel pada penyerang untuk memblokir masuknya mereka ke dalam sel; mereka juga menandainya agar lebih mudah ditemukan dan dimakan oleh sel darah putih. Lengan bawaan dan adaptif meningkatkan kemampuan destruktif satu sama lain.
Di sini, sekali lagi, Hedrick menyuarakan nada hati-hati. “Skema seperti itu seharusnya membuat khawatir setiap analis sistem,” tulisnya. “Mekanisme yang berpotensi mematikan yang dikendalikan oleh umpan balik positif adalah resep untuk kehancuran yang tak terkendali.”
Pada akhir Maret, seorang laki-laki berumur 32 tahun dari keturunan Belanda dirawat di sebuah rumah sakit di Belanda. Dia mengalami kesulitan bernapas, dan CT scan menunjukkan kabut buram menyebar di paru-parunya. Dia didiagnosis covid-19, dan menghabiskan enam belas hari dalam perawatan intensif; empat hari setelah dia dipindahkan dari ICU, salah satu paru-parunya ambrol. Dia cukup pulih untuk dikirim pulang sembilan hari kemudian. Kakak laki-lakinya yang berumur dua puluh sembilan tahun, yang tinggal di rumah yang berbeda, jatuh sakit pada waktu yang hampir bersamaan, dan meninggal. Orang tua mereka memiliki gejala sedang.
Ketika para ilmuwan mengetahui bahwa sepasang saudara muda — berusia dua puluh satu dan dua puluh tiga tahun, keturunan Afrika — juga memiliki kasus COVID-19 yang parah, mereka berusaha mempelajari keempat pria tersebut. Dengan mengurutkan genom pria dan orang tua mereka, para peneliti berharap menemukan anomali yang mungkin menjelaskan mengapa beberapa anak muda, terutama pria, memiliki hasil yang buruk.
Tim Belanda menemukan sesuatu yang menggemakan teori tenOever tentang cara sars-CoV-2 memasang kembali sistem alarm seluler. Keempat pria itu semuanya memiliki varian TLR7 yang tidak efektif, reseptor mirip-Toll yang mengenali RNA virus. Ketika berhasil, TLR7 membantu menghasilkan interferon, yang memberi tahu sel-sel terdekat untuk meningkatkan upaya antivirus mereka. Jika tidak, alarm tidak bersuara, dan infeksi menyebar. Kelainan genetik ini membuat kerja virus secara dramatis lebih mudah. Para perampok datang ke rumah yang tidak dikunci.
Musim semi ini, uji klinis di Inggris memberikan interferon-beta, versi sintetis dari molekul tersebut, ke pilihan acak dari seratus satu pasien yang dirawat di rumah sakit dengan Covid-19. Percobaan tersebut menemukan bahwa mereka yang menerima interferon pada awal infeksi mereka, tujuh puluh sembilan persen lebih kecil kemungkinannya untuk menjadi sakit parah. Peneliti setuju bahwa waktu sangat penting. [bersambung— James Somers /The New Yorker]
