Ada kemungkinan bahwa virus corona yang sekarang menyebabkan flu biasa, OC43, bertanggung jawab atas “flu Rusia” tahun 1889, yang menewaskan satu juta orang. Tetapi OC43, seperti virus Corona lainnya, menjadi kurang berbahaya seiring berjalannya waktu. Saat ini, kebanyakan dari kita terpapar OC43 dan virus Corona endemik lainnya saat masih anak-anak, dan kita hanya mengalami gejala ringan. Untuk sars-CoV-2, masa depan seperti itu bisa jadi bertahun-tahun atau puluhan tahun lagi.
Oleh : Dhruv Khullar
JERNIH– Pada 6 Januari 2020, Jason McLellan, seorang ahli biologi struktural di University of Texas di Austin, berada di Park City, Utah, menunggu sepatunya yang tengah direparasi di toko ski. Teleponnya berdering; yang menelepon Barney Graham, wakil direktur Pusat Penelitian Vaksin di National Institute of Allergy and Infectious Diseases.
McLellan sebelumnya bekerja sama dengan Graham dalam proyek untuk mempelajari struktur molekul virus seperti RSV dan mers-cov. Setelah percakapan, McLellan mengirim pesan kepada timnya: “Barney akan mencoba dan mengeluarkan rangkaian virus corona dari Wuhan, Cina. Dia ingin mempercepat struktur dan vaksin. Anda ikut?”
Dalam beberapa minggu kemudian, McLellan dan timnya menentukan struktur protein utama dalam virus Corona baru. Mereka mengetahui bahwa sars-CoV-2 memiliki protein lonjakan yang “tidak stabil”, yang mampu berubah bentuk saat menempel pada sel, dan terkadang sebelumnya.
Sistem kekebalan membuat antibodi yang lebih efektif melawan protein versi awal “prefusi”. Triknya, oleh karena itu, adalah mengunci protein dalam keadaan tersebut. Berdasarkan penelitian mereka dengan mers-cov, McLellan dan Graham memperkenalkan dua mutasi untuk menstabilkan protein lonjakan. Setiap vaksin covid-19 yang berhasil dikembangkan di Amerika Serikat bekerja dengan menghadirkan sistem kekebalan dengan protein “terkunci” yang dirancang McLellan dan Graham; makalah yang menjelaskan pekerjaan mereka, yang diterbitkan secara online Februari lalu di jurnal Science, telah dikutip hampir empat ribu kali.
McLellan telah melacak mutasi virus corona dan bagaimana mereka mengubah struktur protein lonjakan. Di sebagian besar tahun 2020, katanya kepada saya, protein itu tampaknya terakumulasi beberapa mutasi dalam sebulan. Kemudian, pada bulan Desember, varian mulai bermunculan sebanyak dua belas mutasi secara bersamaan. “Kami seperti, Wow, bagaimana varian yang satu ini bisa mendapatkan begitu banyak mutasi secara tiba-tiba?” kata dia. McLellan berhipotesis bahwa, selain faktor-faktor yang biasa — perjalanan waktu, penyebaran virus yang tidak terkendali — individu-individu tertentu sangat mempercepat laju mutasi. “Beberapa orang tidak dapat menghilangkan virus untuk waktu yang lama — enam puluh hari, seratus hari,” kata McLellan. “Mereka meningkatkan respons kekebalan yang cukup untuk tidak mati, tetapi tidak cukup untuk menyingkirkan virus. Itu menciptakan tekanan selektif. Ada eksperimen evolusioner yang terjadi di dalam diri orang-orang ini. Virus muncul dengan banyak perubahan, beberapa di antaranya meningkatkan kebugarannya. ” Orang-orang seperti itu tidak menjadi penyebar super, melainkan supermutator.
Semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa infeksi yang terus-menerus dalam diri seseorang dapat sangat mempercepat kecepatan mutasi virus. Tahun lalu, di Boston, seorang pria berusia empat puluh lima tahun dengan kondisi autoimun tertular virus corona. Pria itu menderita sesak napas, kelelahan, sakit perut, infeksi jamur, dan pendarahan ekstensif di kedua paru-paru dan dirawat di rumah sakit enam kali; ia diberi terapi COVID-19 yang biasa — remdesivir, antibodi monoklonal, steroid — serta imunosupresan kuat lainnya untuk mengobati komplikasi kondisi autoimunnya.
Sementara itu, sistem kekebalannya yang terganggu berjuang untuk membersihkan infeksi. Total, dia mengalami sakit selama lima bulan. Dia meninggal seratus lima puluh empat hari setelah dia didiagnosis, dengan virus yang masih beredar di tubuhnya.
Analisis genetik yang dilakukan pada titik-titik berbeda selama pria itu sakit mengungkapkan bahwa virus dalam sistemnya telah menghasilkan sejumlah mutasi yang mengejutkan. Lusinan huruf genom telah diubah atau dihapus. Gen yang menyandikan lonjakan protein bertanggung jawab atas tiga belas persen dari genom virus, tetapi telah mengakumulasi hampir enam puluh persen dari perubahan yang diamati, dengan sebagian besar terjadi di wilayah yang memungkinkan protein untuk mengikat reseptornya.
Banyak ilmuwan sekarang mencurigai bahwa varian B.1.1.7, yang muncul dengan hampir dua lusin mutasi bersamaan di Inggris, muncul dari pasien covid-19 yang mengalami imunosupresi yang dirawat dengan terapi yang memberikan tekanan selektif lebih lanjut pada virus. (Varian Afrika Selatan, sebaliknya, tampaknya telah berevolusi lebih bertahap, menunjukkan bahwa penyebaran populasi adalah kekuatan mutasi yang dominan.)
Seperti semua virus, sars-CoV-2 akan terus berkembang. Tetapi McLellan percaya bahwa mereka memiliki jumlah pergerakan yang terbatas. “Tidak banyak ruang bagi lonjakan untuk terus berubah dengan cara yang memungkinkannya menghindari antibodi tetapi masih mengikat reseptornya,” katanya. “Substitusi yang memungkinkan virus untuk melawan antibodi mungkin juga akan menurunkan afinitasnya terhadap ace-2” —reseptor yang digunakan virus untuk memasuki sel.
Baru-baru ini, para peneliti telah memetakan alam semesta dari mutasi berguna yang tersedia untuk area pengikatan reseptor lonjakan. Mereka telah menemukan bahwa sebagian besar perubahan yang akan melemahkan kemampuan mengikat antibodi kita terjadi hanya di beberapa tempat; substitusi E484K tampaknya menjadi yang paling penting.
“Fakta bahwa varian yang berbeda secara independen mencapai mutasi yang sama menunjukkan bahwa kita sudah melihat batas ke mana virus dapat pergi,” kata McLellan kepada saya. “Ini memiliki jumlah pilihan yang terbatas.”
Seiring waktu, sars-CoV-2 cenderung menjadi tidak terlalu mematikan, tidak lebih. Ketika orang terkena virus, mereka sering mengembangkan kekebalan “reaktif silang” yang melindungi mereka dari infeksi di masa depan, tidak hanya untuk virus itu, tetapi juga untuk strain terkait; seiring waktu, virus juga menghabiskan kemungkinan mutasi yang memungkinkannya menginfeksi sel sambil menghindari memori sistem kekebalan.
“Inilah yang menurut kami terjadi pada virus yang menyebabkan flu biasa,” kata McLellan. “Itu mungkin menyebabkan penyakit besar di masa lalu. Kemudian berkembang menjadi tempat yang tidak terlalu mematikan. Tapi, tentu saja, penyakit itu masih bersama kita.”
Ada kemungkinan bahwa virus corona yang sekarang menyebabkan flu biasa, OC43, bertanggung jawab atas “flu Rusia” tahun 1889, yang menewaskan satu juta orang. Tetapi OC43, seperti virus Corona lainnya, menjadi kurang berbahaya seiring berjalannya waktu. Saat ini, kebanyakan dari kita terpapar OC43 dan virus Corona endemik lainnya saat masih anak-anak, dan kita hanya mengalami gejala ringan. Untuk sars-CoV-2, masa depan seperti itu bisa jadi bertahun-tahun atau puluhan tahun lagi.
Untuk saat ini, melacak dan menganalisis varian tetap penting. Pada bulan Juli, sebuah laporan tentang keadaan sekuensing genom di AS, yang diterbitkan oleh “National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine”, menyimpulkan bahwa “data urutan genom tidak lengkap, biasanya pasif, dan reaktif di Amerika Serikat”.
Tahun lalu, pemerintah federal menyelenggarakan dua upaya untuk meningkatkan pengawasan genetik; tidak ada yang sangat efektif, dan, pada bulan Januari, AS mengurutkan kurang dari satu persen dari semua tes virus korona positif — menempatkannya di urutan ketiga puluh delapan di dunia, di belakang Gambia, Vietnam, dan Thailand, berdasarkan proporsi tes yang dianalisis. Presiden Joe Biden telah mengumumkan investasi dua ratus juta dolar untuk mendukung infrastruktur pengurutan negara; CDC telah mengindikasikan bahwa mereka berharap untuk mengurutkan dua puluh lima ribu sampel seminggu dalam waktu dekat; dan rencana bantuan Covid-19 Biden, yang disahkan Senat pada hari Sabtu dan kemungkinan akan ditandatangani menjadi undang-undang akhir pekan ini, akan menyediakan hampir dua miliar dolar untuk memperkuat upaya pengurutan genom negara.
Namun, peningkatan ini belum datang. Pada bulan Januari, Kota New York, tempat saya berlatih, rata-rata mengurutkan hanya lima puluh lima sampel sehari. Untuk meningkatkan kapasitasnya, kota ini telah membentuk konsorsium lembaga penelitian dan mencari lebih banyak mitra.
Sebagian besar upaya yang dihasilkan kemungkinan besar akan dijalankan melalui NYC Pandemic Response Lab (PRL), dibuat oleh Opentrons, sebuah perusahaan robotika yang berbasis di Brooklyn, yang teknologinya digunakan untuk mengotomatiskan fungsi penelitian dan secara efisien memproses sampel di laboratorium di seluruh dunia.
Sejak September, PRL berfokus pada pengujian diagnostik; sekarang mengalihkan perhatiannya ke pengurutan juga. Dalam beberapa minggu terakhir, mereka telah melacak penyebaran varian Inggris dan mengidentifikasi kasus pertama varian Afrika Selatan di New York. Lab tersebut telah menggandakan kapasitas pengurutannya setiap minggu selama sebulan terakhir dan berencana untuk memperluas upaya pengujian dan pengurutannya ke kota-kota di seluruh negeri.
Vaksin yang efektif, varian yang muncul, memperluas pengujian — apa yang ditambahkan oleh semuanya? Pada bulan September, saya menulis tentang dua model pengendalian penyakit menular yang dapat membantu kita memikirkan tentang perang melawan covid-19.
Di satu sisi, ada model peluru perak, yang dicirikan oleh pemberantasan polio: vaksin untuk penyakit itu sangat efektif sehingga, dalam beberapa tahun, kami telah memadamkannya sepenuhnya di AS. Di sisi lain, ada peningkatan, pendekatan multipel, yang digunakan untuk mengatasi tuberkulosis. Tidak ada vaksin peluru perak untuk TB; sebaliknya, penyakit ini telah dipukul mundur perlahan, dalam jangka waktu yang lama, menggunakan serangkaian intervensi, termasuk sanitasi yang lebih baik, pelacakan kontak, penyamaran, dan terapi.
Pada hari-hari setelah kami mengetahui khasiat spektakuler vaksin covid-19 dari Pfizer-BioNTech dan Moderna, model polio terasa dalam jangkauan. Sampai batas tertentu, ini masih: vaksinasi universal akan secara drastis mengurangi kerusakan covid-19, bahkan jika itu tidak membasmi virus corona sepenuhnya. Tetapi, mengingat betapa mudahnya sars-CoV-2 menyebar, seberapa mengakar virus itu, dan berapa banyak orang yang skeptis terhadap vaksin, model TB tetap relevan. Kita hidup dalam keadaan liminal, membutuhkan kemajuan di kedua sisi. Sekarang, varian semakin memperumit cerita.
Menghadapi variannya, kita harus berhati-hati tapi penuh harapan. Mereka adalah perkembangan yang mengkhawatirkan tetapi bukan pukulan yang menghancurkan. Setiap vaksin virus corona yang tersedia di A.S. tampaknya cenderung mencegah konsekuensi infeksi yang lebih mengkhawatirkan — penyakit parah, rawat inap, kematian — bahkan untuk varian baru. (Di Afrika Selatan, di mana B.1.351 mendominasi, vaksin Johnson & Johnson mencegah seratus persen kematian akibat Covid-19 sebulan setelah inokulasi.)
Oleh karena itu, orang yang divaksinasi harus merasa yakin dengan perlindungan yang mereka peroleh, dan dalam pengetahuan bahwa tembakan penguat, jika diperlukan, dapat dengan cepat dikembangkan dan disetujui. Bahkan bagi mereka yang telah diinokulasi, risiko penyakit belum, dan mungkin tidak akan pernah, dihilangkan — tetapi tetap jauh lebih rendah daripada sebelum vaksinasi, meskipun ada varian baru di tengah-tengah kita.
Namun, bagi jutaan orang Amerika yang tidak divaksinasi, varian tersebut menimbulkan bahaya yang meningkat. Varian yang lebih menular berarti bahwa aktivitas seperti bepergian, berbelanja, bersosialisasi, dan makan membawa risiko infeksi yang lebih tinggi; jika individu yang terinfeksi oleh varian menjadi sakit, mereka mungkin kurang mendapat manfaat dari terapi yang ada. Musim semi ini, orang-orang yang belum divaksinasi — sebagian besar orang Amerika — punya alasan untuk khawatir. Varian tersebut mungkin akan memicu gelombang virus lain, terutama karena gubernur bergegas untuk membuka kembali negara bagian dan menghentikan keharusan mengenakan masker.
Dengan tambahan vaksin virus korona ketiga, AS seharusnya memiliki persediaan yang cukup untuk mengimunisasi setiap orang dewasa Amerika pada akhir Mei. Munculnya varian merupakan alasan untuk memperkuat, bukan melemahkan, langkah-langkah kesehatan masyarakat — pengawasan, masker, jarak, isolasi — hingga vaksinasi luas tercapai.
Di satu sisi, awal pandemi itu sederhana: virus menyebar, dan kami harus menghentikannya. Akhir ceritanya akan lebih rumit. Sementara kedatangan virus mengubah hidup dengan cepat dan tegas, kembalinya kita ke keadaan normal tidak akan mencerminkan kepergian kita darinya. Mungkin tidak akan ada hari, minggu, atau bulan ketika AS bangkit dari pandemi, dengan spanduk “Misi Selesai” terbentang di atas kepala.
Sebaliknya, karena lebih banyak populasi memperoleh kekebalan, baik melalui infeksi atau inokulasi, kehidupan sehari-hari akan menjadi kurang berisiko. Kita akan merasa lebih nyaman menjalankan tugas dan bertemu teman. Lebih banyak dari kita akan pergi ke kantor, naik pesawat, makan di restoran. Seiring waktu, konser, pernikahan, dan kelas spin juga akan kembali. Varian tersebut mungkin menunda atau memperumit kenyataan ini, tetapi varian tersebut tidak akan menutupinya.
Masa depan yang mungkin terjadi adalah di mana kebanyakan orang Amerika dilindungi pada akhir musim panas. Dari sana, kami akan berbaris untuk suntikan penguat virus corona seperti yang kami lakukan untuk vaksin flu. Virus akan bertahan dan akan berkembang. Varian baru, yang dibatasi oleh batasan molekuler virus, akan muncul, dalam permainan evolusi kucing dan tikus. Tapi, selangkah demi selangkah, ritme lama kita akan kembali. Kita akhirnya akan menemukan keseimbangan baru, yang lebih menguntungkan bagi umat manusia daripada virus — sedikit variasi dalam cara kita hidup dulu. [The New Yorker]
Dhruv Khullar, seorang dokter praktik dan asisten profesor di Weill Cornell Medical College.
