Kita cenderung melihat varian virus corona yang lebih menular, tetapi prosesnya tidak akan berlangsung selamanya. “Virus ini, seperti yang lain, dibatasi oleh biologi,”kata Gandhi. “Kita tidak akan sampai ke Omega.” Varian baru, dia percaya, juga “tidak akan secara mendasar mengubah kemampuan kita untuk mengendalikan virus.
Oleh : Dhruv Khullar
JERNIH– Masa depan ketiga adalah yang paling mengkhawatirkan: virus dapat mengakumulasi mutasi yang memungkinkannya untuk menghindari kekebalan tanpa mengalami pengurangan besar dalam penularan atau kematian.
Ini akan membutuhkannya untuk membuka ruang evolusi baru—momen sitrat. Bahkan dalam skenario ini, Burioni memberi tahu saya, kita berada dalam posisi yang beruntung: kita dapat dengan cepat memodifikasi vaksin kita untuk menghadapi varian baru. Pada saat yang sama, tantangan manufaktur dan distribusi yang dihadapi oleh booster khusus varian tersebut akan sangat besar; kita berjuang untuk memvaksinasi sepenuhnya bahkan seperempat dari populasi dunia dengan vaksin yang sudah kita miliki.
Vaksinasi adalah perbedaan paling mendasar antara eksperimen Lenski dan realitas kita. Dalam termos Lenski, lingkungan tetap konstan; dalam pandemi, kita melakukan segala yang kita bisa untuk mengubahnya. Sebuah virus mengembangkan satu set senjata ketika dunia tidak memiliki kekebalan, dan yang lain sebagai bagian dari populasi global menjadi sepenuhnya divaksinasi, sebagian divaksinasi, dan—jika kekebalan berkurang—sebelumnya divaksinasi. Sifat yang berbeda menjadi lebih atau kurang penting dalam pengaturan yang berbeda.
Jika Anda seorang penggemar tenis, Anda mungkin bertaruh pada Nadal di lapangan tanah liat, Federer di lapangan rumput, dan Djokovic di lapangan keras. Pertanyaan apakah virus telah mencapai sesuatu seperti “kebugaran puncak” tak terhindarkan terkait dengan di mana, kapan, dan siapa yang dimainkannya.
“Ada yang namanya ‘kebugaran puncak’ dalam lanskap tertentu,” Kristian Andersen, seorang peneliti penyakit menular di Scripps Research Institute, berkata kepada saya. “Masalahnya adalah lanskap terus berubah. Itu memberi tekanan selektif yang sangat kuat pada virus.” Varian Beta dan Gamma berevolusi di daerah dengan tingkat infeksi sebelumnya yang tinggi, dan dengan demikian menetap pada mutasi yang memberi mereka keuntungan dalam pelarian kekebalan tetapi tidak menular. Varian Delta, sebaliknya, muncul di India, yang memiliki tingkat vaksinasi yang relatif rendah; tujuannya adalah untuk menyebar secepat dan sejauh mungkin. Meskipun mungkin agak lebih kebal dan mematikan, ciri khas Delta adalah penularannya yang ekstrem.
Beberapa ilmuwan berpendapat bahwa ada batasan ketat tentang seberapa efektif virus dapat melewati pertahanan kekebalan kita sambil mempertahankan daya menularnya. Antibodi kita mengenali bagian spesifik dari virus yang digunakannya untuk memasuki sel; virus dapat mengubah ini, tetapi dengan melakukan itu mungkin menjadi penyerbu yang kurang efektif.
“Pasti ada batasannya,” kata Anderson kepada saya. “Kita hanya tidak tahu di mana mereka berada. Pertanyaan mendasarnya adalah: Seberapa toleran virus terhadap mutasi ini? Masih bisakah ia melakukan apa yang perlu dilakukannya—yaitu, memasuki sel—dengan protein lonjakan yang bermutasi secara substansial?”
Coronavirus bersifat generalis: mereka dapat mengikat reseptor ace-2, pintu masuknya ke dalam sel, dalam banyak hal, di banyak spesies. “Kita sering menggunakan model kunci-dan-kunci untuk memahami bagaimana protein mengikat reseptor,” kata Andersen. “Itu tidak menceritakan keseluruhan cerita di sini: virus corona telah menunjukkan bahwa mereka memiliki banyak kunci yang dapat membuka kunci yang sama.”
Tyler Starr, ahli biologi evolusioner di Pusat Penelitian Kanker Fred Hutchinson, berbagi keprihatinan dengan Andersen. Starr baru-baru ini memimpin proyek ambisius yang memetakan semua kemungkinan mutasi ke bagian penting dari protein lonjakan. Dia ingin tahu bagaimana struktur protein—dan, oleh karena itu, afinitasnya terhadap ace-2—berubah karena setiap asam amino di situs pengikatan reseptornya bermutasi. Temuan itu tidak terlalu meyakinkan.
“Gambaran besarnya adalah tidak ada banyak kendala biologis,” kata Starr. “Ada banyak ruang mutasi yang dapat ditoleransi yang dapat diambil oleh virus saat mencoba menghindari kekebalan. Ini cukup fleksibel.” Beberapa peneliti telah melihat sebagai kabar baik fakta bahwa banyak varian memiliki mutasi serupa meskipun telah berevolusi secara terpisah — sebuah fenomena yang dikenal sebagai evolusi konvergen.
Menurut satu pandangan, ini berarti bahwa virus memiliki kotak peralatan yang terbatas untuk bekerja. Menurut yang lain, ini hanya opsi mutasi yang paling mudah dan paling awal; varian masa depan dapat menemukan cara yang lebih inovatif untuk meningkatkan transmisibilitas dan menghindari pertahanan kekebalan. Situasinya semakin rumit oleh fakta bahwa, tidak seperti dalam eksperimen Starr, virus dunia nyata tidak terbatas pada satu perubahan pada satu waktu: ia dapat menggabungkan banyak mutasi untuk memperluas ruang evolusinya secara luas.
Namun, ada alasan untuk optimis. Seperti yang dijelaskan James Somers di majalah ini, tahun lalu, sistem kekebalan manusia sangat kompleks dan, selama ribuan tahun, telah mengasah pertahanan yang tak terhitung jumlahnya terhadap penyusup mikroskopis. Dan seperti yang ditulis Katherine Xue, bulan lalu, obat ini sangat efektif ketika sebelumnya telah menemukan patogen.
Pada tahun 2009, ketika strain influenza H1N1 muncul, ia memiliki fitur yang aneh: menyebabkan penyakit yang lebih parah pada orang yang lebih muda daripada orang yang lebih tua. Secara global, empat dari lima kematian akibat H1N1 diperkirakan terjadi pada orang di bawah enam puluh lima tahun. (Biasanya, sekitar tujuh puluh hingga sembilan puluh persen kematian akibat flu terjadi pada orang dewasa yang lebih tua.)
Ternyata banyak orang yang lebih tua kemungkinan telah terpapar dengan kerabat dari strain beberapa dekade yang lalu — dan bahwa sistem kekebalan mereka, mengingat pertarungan itu, dipersiapkan untuk yang berikutnya.
Terlepas dari seberapa drastis mereka bermutasi, varian virus corona baru mungkin akan memiliki lebih banyak kesamaan dengan sars-CoV-2 asli dibandingkan dengan sars-CoV-1, virus yang menyebabkan wabah sars pada tahun 2003. Meski begitu, darah covid- 19 orang yang selamat memiliki potensi untuk menetralisasi galur tahun 2003. Demikian pula, vaksin dari Pfizer dan Moderna tampaknya menghasilkan sejumlah besar antibodi yang bekerja melawan sars-CoV-1 pada mereka yang juga telah terinfeksi covid-19.
“Kedua virus ini memiliki jarak evolusi yang sangat jauh,” kata Starr kepada saya. “Fakta bahwa antibodi yang sama mengikat keduanya seharusnya memberi kita kepercayaan diri.”
Dengan varian virus corona baru, kita mungkin melihat penurunan sebagian dalam kekebalan, tetapi, “mengingat respons poliklonal,” kata Starr—fakta bahwa vaksin tidak menghasilkan satu jenis antibodi tetapi banyak—”ketika satu set antibodi menjatuhkan tali, yang lain akan mengambilnya. Saya tidak berpikir akan pernah ada varian yang sepenuhnya lolos dari sistem kekebalan tubuh kita. Kami tidak akan pernah membersihkan batu tulis dan kembali ke populasi yang benar-benar naif. Seiring waktu, infeksi yang kita dapatkan akan lebih cenderung ringan atau tanpa gejala. Apakah proses itu memakan waktu satu tahun, lima tahun, sepuluh tahun, atau lebih lama, saya tidak tahu.”
Antibodi penetralisasi hanyalah bagian dari cerita, dan, dalam beberapa hal, mereka adalah bagian yang kurang memberi harapan. Vaksin juga menghasilkan sel B memori yang mengingat patogen yang ditemui sebelumnya, dan memicu respons antibodi yang cepat ketika mereka bertemu lagi. Dan sel T, yang bekerja setelah sel terinfeksi, mungkin yang paling sulit untuk varian baru. Mereka mengidentifikasi sel yang terinfeksi dengan memperhatikan ketika protein virus yang dikunyah ada di permukaannya, sebagai semacam sinyal bahaya, dan mereka tidak pilih-pilih tentang apa yang mereka serang.
“Tampaknya virus, kadang-kadang, menemukan cara untuk menembus penghalang antibodi,” Alessandro Sette, seorang ahli imunologi sel-T di La Jolla Institute for Immunology, mengatakan kepada saya. “Tapi itu adalah tugas yang hampir mustahil untuk menghindari pertahanan sel-T.” Kombinasi ini mungkin mengapa, bahkan dengan infeksi terobosan, “vaksin tetap sangat efektif untuk mencegah penyakit parah dan kematian.”
Masih ada pertanyaan penting tentang berapa lama kekebalan bertahan. “Saya ingin mengatakan bahwa kekebalan berlangsung selama lima tahun, tiga bulan, dan tujuh hari,” kata Sette. “Tapi virusnya belum ada selama itu. Dari apa yang kami ketahui sejauh ini, respons sel-T sangat tahan lama.” Sette dan rekan-rekannya telah menerbitkan data yang menunjukkan bahwa memori sel-T setelah infeksi virus corona berlangsung setidaknya delapan bulan, dan mungkin lebih lama—mereka masih menghitung. Kekebalan setelah vaksinasi tampaknya bahkan lebih kuat, dan efektif melawan varian virus corona utama. Orang yang terinfeksi sars-CoV-1 hampir dua dekade lalu masih memiliki sel T yang mengenali virus itu.
Monica Gandhi, seorang dokter penyakit menular di University of California, San Francisco, percaya bahwa, sebagai masalah pendidikan publik, belum ada diskusi yang cukup tentang sel T. “Kami tersesat dengan hanya berbicara tentang antibodi,” katanya. “Kami berbicara tentang antibodi karena mereka sangat mudah diukur di laboratorium lama mana pun.”
Sebaliknya, memeriksa sel T seseorang membutuhkan “persiapan yang cermat, dan mesin flow-cytometry yang besar, mewah, dan mahal.” Fokus yang dihasilkan pada antibodi adalah “membuat semua orang takut,” kata Gandhi. Dia bercerita tentang pasiennya dengan leukemia. Kanker telah menyebabkan cacat serius pada sel penghasil antibodi wanita itu; lama setelah dia divaksinasi, wanita itu menghindari memeluk keluarganya atau melepas topengnya, bahkan di sekitar orang-orang yang dia tahu telah diimunisasi. Gandhi merujuknya ke laboratorium yang dapat mengukur sel T-nya, tempat pasien mengetahui bahwa, pada kenyataannya, dia memiliki perlindungan yang kuat terhadap virus corona.
Gandhi berpikir bahwa kita cenderung melihat varian virus corona yang lebih menular, tetapi prosesnya tidak akan berlangsung selamanya. “Virus ini, seperti yang lain, dibatasi oleh biologi,” katanya. “Kita tidak akan sampai ke Omega.” Varian baru, dia percaya, juga “tidak akan secara mendasar mengubah kemampuan kita untuk mengendalikan virus. Vaksin bekerja, dan mereka akan terus bekerja.”
“Campak masih belum berkembang menjadi monster penghindar kekebalan. Polio tidak. Hep B tidak. Ya, ada wabah kecil di komunitas yang tidak divaksinasi. Tetapi ketika sampai pada pertanyaan dasar apakah mereka telah mengakali vaksin, jawabannya adalah tidak.”
Dalam mempertimbangkan masa depan virus corona, saya berulang kali kembali ke skenario yang diuraikan oleh Roberto Burioni, ahli virologi Italia, selama percakapan kami. Yang pertama, virus gagal lolos dari kekebalan yang dihasilkan vaksin; yang kedua, ia menghindari bagian dari sistem kekebalan tetapi kehilangan sebagian dari daya menular dan virulensinya; dan, dalam skenario ketiga—skenario terburuk, dan semoga paling tidak mungkin—ini bermutasi di sekitar vaksin dan terus menimbulkan kerusakan serius, memberikan kemunduran besar bagi upaya kita.
Impor skenario ini sangat bergantung pada siapa Anda dan di mana Anda tinggal. Bagi mereka yang menikmati hak istimewa vaksinasi, ancaman varian penusuk kekebalan adalah yang paling mengkhawatirkan. Tetapi bagi miliaran orang yang tidak terlindungi di seluruh dunia, momok peningkatan penularan lebih mengkhawatirkan daripada pelarian kekebalan.
Jika diperlukan, negara maju hampir pasti akan memiliki akses ke booster khusus varian jauh sebelum sebagian besar wilayah Selatan Global; sementara itu, orang tua dan immunocompromised akan tetap rentan, meskipun ada vaksin, di mana pun ada tingkat virus yang tinggi yang beredar. Ada kemungkinan bahwa, pada waktu yang berbeda, varian berbeda yang mewakili setiap skenario akan mendominasi di berbagai belahan dunia. Ini tidak akan menjadi gambaran sederhana.
Penyebut umum adalah panjang percobaan. Di sebuah ruangan di Michigan, termos di L.T.E.E. telah dirawat dengan hati-hati selama beberapa dekade. Kita tidak perlu memberikan sars-CoV-2 sebanyak itu. Virus dapat mengontrol tingkat mutasinya, tetapi, melalui vaksinasi dan tindakan kesehatan masyarakat, kita memengaruhi pasokan mutasinya. Akan selalu ada kemungkinan, betapapun jauhnya, bahwa sars-CoV-2 akan tersandung pada momen sitrat lainnya. Tugas kita adalah melakukan segala yang kita bisa untuk mengurangi kemungkinan hal itu terjadi. [ The New Yorker ]
Dhruv Khullar, kontributor The New Yorker, adalah seorang dokter praktik dan asisten profesor di Weill Cornell Medical College.
